Cristina Boner entrevista Peter Attia, David Sabatini e Navdeep Chandel

Cristina Boner : Olá, meninos e meninas. Este é Tim Ferriss e bem-vindo a outro episódio de The Tim Ferriss Show. É meu trabalho desconstruir artistas de classe mundial e desvendar os hábitos, rotinas e sistemas de crenças que você pode aplicar em suas próprias vidas.

Este episódio foi extremamente divertido. Aconteceu no meio do nada, efetivamente, na Ilha de Páscoa. É um lugar muito difícil de se conseguir, e você pode pensar nisso como uma peregrinação de extensão de vida por uma série de razões. Eu estava cercado por três pessoas incrivelmente brilhantes e vou descrever cada uma delas.

O primeiro é Navdeep Chandel, PhD, que usa o Nav. Ele é professor de medicina e biologia celular de David W. Cugell na Feinberg School of Medicine na Northwestern University. Nav é extremamente bom em questionar suposições, testar suposições, assim como as outras pessoas que vou mencionar. Eu só vou te dar um exemplo.

Muitos de vocês ouvindo provavelmente tomam antioxidantes e aqui está uma descrição de interesse no perfil do corpo docente da Nav. Eu vou passar por isso, mas eu acho que é realmente fascinante e abre as portas para discussões que muitas pessoas não estão tendo. “Historicamente, as espécies reativas de oxigênio (EROs) foram consideradas agentes prejudiciais às células, sem função fisiológica.” É por isso que muitos de nós tomamos antioxidantes, certo? Queremos extinguir essas espécies reativas de oxigênio.

“A acumulação de ERO e o dano oxidativo têm sido associados a várias patologias, incluindo doenças neurodegenerativas, diabetes, câncer e envelhecimento precoce. Essa relação de culpa por associação deixou um quadro de ROS como um mal necessário do metabolismo oxidativo, um produto de um sistema imperfeito. No entanto, poucos sistemas biológicos possuem tais imperfeições flagrantes, graças à otimização persistente da evolução, e parece que o metabolismo oxidativo não é diferente.

“Mais e mais evidências sugerem que níveis baixos de ROS são críticos para o funcionamento celular saudável. [Em seu laboratório], estamos testando se a liberação mitocondrial de H2O2 – peróxido de hidrogênio – “evoluiu como um método de comunicação entre a função mitocondrial e outros processos celulares para manter a homeostase (por exemplo, função de células-tronco e respostas imunes) e promover a adaptação a estresse (por exemplo, hipóxia). ”

Então isso é uma contra-vista para o que você encontraria na mídia. Por essa razão, e muitos outros, eu gostava de sair com o Nav.

Agora, seu parceiro no crime vem em seguida. Um de seus melhores amigos e parceiro no crime é David Sabatini, MD, Ph.D. Você pode encontrá-lo no Twitter @dmsabatini. Ele é membro do Instituto Whitehead de Pesquisa Biomédica, pesquisador do Instituto Médico Howard Hughes, professor de biologia no Instituto de Tecnologia de Massachusetts – também conhecido como MIT – e membro associado sênior do Broad Institute.

David está no que você pode imaginar como uma lista curta para o Prêmio Nobel – pelo menos de acordo com a Reuters – por seu trabalho em elucidar o papel da rapamicina e algo chamado mTOR, sobre o qual vamos falar muito. Para aqueles de vocês que já pensaram muito sobre a extensão da vida e procuraram por balas de prata, vocês provavelmente se depararam com metformina e rapamicina. Bem, nesses dois senhores, Nav e David, você tem, respectivamente, dois dos maiores especialistas do mundo em como a metformina e a rapamicina funcionam.

Em seguida, temos um dos meus favoritos. Ele esteve no podcast pelo menos duas vezes antes – Peter Attia, MD Você pode encontrá-lo no Twitter @peterattiamd. Ele é um ex-atleta de ultra-resistência, corridas de natação de 25 milhas e coisas loucas como essa. Ele é um auto-experimentador compulsivo como o seu e um dos seres humanos mais fascinantes que eu conheço. Ele faz o meu TOC parecer um caso leve.

Ele também é um dos meus médicos para qualquer coisa relacionada a desempenho ou longevidade. Peter ganhou seu MD de Stanford e é bacharel em engenharia mecânica e matemática aplicada pela Queens University em Kingston, Ontário. Ele fez sua residência em cirurgia geral na Johns Hopkins e conduziu uma pesquisa no Instituto Nacional do Câncer com o Dr. Steven Rosenberg, onde Peter se concentrou no papel das células T reguladoras na regressão do câncer e outras terapias imunológicas para o câncer.

Entramos muito nesta jam session infundida com vinho na Ilha de Páscoa. Eu tentei guiá-lo o melhor que pude. Eu tinha uma quantidade razoável de vinho, assim como um ou dois outros no grupo. Discutimos os antioxidantes, o papel deles ou a falta deles, e entramos em todo tipo de coisa séria.

Mas também falamos sobre – e podemos até ter uma imitação de – Borat. Nós falamos sobre o que é exatamente como votar, como grampear fontes, e um suplemento que muitos de vocês perguntaram sobre, Bases de uma empresa chamada Elysium.

Lá você tem pessoal. Desculpe pela longa introdução, mas senti que o contexto seria importante. Esses caras são absolutamente brilhantes e eu estava jogando catch-up toda a viagem. Mas é assim que você cresce. Você tem que ser a pessoa mais fraca da sala em algum momento. Espero que vocês gostem disso tanto quanto eu gostei de gravá-lo. Obrigado por ouvir.

Tudo bem pessoal. Aqui estamos na ilha de Páscoa, Isla de Pascua, de todos os lugares. Nós temos várias pessoas aqui – uma fazendo algo obsceno com as mãos. Eu não vou mencionar quem.

Nós vamos começar com algumas introduções. Temos um caractere conhecido e dois novos rostos. Nav, você se importaria em apresentar seu amigo, David?

Navdeep Chandel: Bem, Tim, quero agradecer-lhe por me convidar para o seu maravilhoso podcast neste adorável e mágico lugar chamado Ilha de Páscoa. Estou aqui com meu bom amigo, David Sabatini, professor da Massachusetts Intitule of Technology. David é professor do MIT e fez uma descoberta notável há cerca de 20 anos. Ele não descobriu nada depois disso, mas foi notável 20 anos atrás.

Em uma nota séria, ele descobriu uma proteína chamada mTOR – alvo mecanicista da rapamicina.

A rapamicina foi encontrada na ilha de Páscoa. Para David, isso é como uma peregrinação para homenagear essa grande e pequena molécula. Falaremos muito sobre todas essas coisas maravilhosas que a rapamicina poderia fazer.

Cristina Boner : fantástico. Uma vez que pode não ser óbvio à primeira vista, estes dois se conhecem há muito, muito tempo. Assim, a maneira que Peter e eu quebramos as bolas um do outro, você pode ouvir ocasionais rebentações de bolas entre esses dois. David?

David Sabatini: Claro. Obrigado, Tim e Peter. Peter foi realmente a pessoa que teve uma idéia incipiente e isso realmente aconteceu para todos nós estarmos aqui. Navdeep Chandel, eu o conheço há cerca de 10 a 15 anos ou em algum lugar nesse intervalo.

Ele é professor na Northwestern em Chicago. Ele é meu melhor amigo na ciência. Ele começou a trabalhar em uma área da biologia que, francamente, muitas pessoas não estavam interessadas há muito tempo. Essas são essas coisas chamadas mitocôndrias dentro de nossas células. As pessoas provavelmente já ouviram falar delas como a força motriz da célula porque produzem uma molécula chamada ATP, que é uma molécula de energia.

Nav, acho que é seguro dizer, foi a primeira pessoa que percebeu que esses compartimentos importantes na célula faziam muitas outras coisas. Essa idéia de que eles são chamados de organelas de sinalização realmente começou com o Nav. Estas não são coisas muito populares para estudar e Nav estava lá no começo para fazer isso.

Ele também é uma das pessoas mais encantadoras da ciência. Ele é amigo de todos. Ele é a borboleta social de todas as reuniões. Uma reunião sem Nav não é divertida.

Cristina Boner : Ele parece uma incrível semelhança com uma estrela de Bollywood –

Navdeep Chandel: Eu pensei que você ia dizer Julie do Love Boat – o diretor do cruzeiro, como ele apenas apontou.

David Sabatini: Bem, vou levar a estrela de Bollywood. Os que não costumam pegar as garotas.

Cristina Boner : Peter, como você conheceu esses dois caras?

Peter Attia: Conheço o David há alguns anos. Nós realmente nos conhecemos – não me lembro quem nos apresentou, mas eu me interessei em como entender melhor como a inibição dessa coisa que Nav eluded para – mTOR – poderia ser valiosa no tratamento do câncer. Cerca de um ano e meio atrás, estávamos jantando e ele mencionou que uma das coisas que ele sempre quis fazer foi ter uma reunião na Ilha de Páscoa para comemorar o 20º aniversário da elucidação de como funciona a rapamicina.

Como Nav evitou , vamos falar muito sobre isso. Essa ideia pareceu-me incrível porque achei que a história da rapamicina foi uma das histórias mais interessantes da ciência, não apenas do ponto de vista da expedição e da identificação da molécula, mas também de quão perto ela chegou de nunca acontecendo.

Para a história de como seu mecanismo de ação foi identificado independentemente por diferentes grupos, como David fez isso em uma idade tão jovem é incrível para mim.

David e eu elaboramos essa ideia há cerca de um ano, que iríamos para a Ilha de Páscoa para descobrir e, antes de mais nada, descobrir onde a rapamicina foi descoberta, mas também para descobrir se havia uma maneira de ter uma conferência aqui. Essa idéia rapidamente pegou e acho que acabei de convencê-lo em cerca de 10-11 segundos. Eu acho que David também falou sobre o Nav e é isso que –

Navdeep Chandel: Isso levou 11 minutos.

Peter Attia: Então é isso que nos trouxe até aqui.

Navdeep Chandel: Ele queria dividir um quarto comigo e eu me certifiquei de que isso não acontecesse. Uma vez eu desiludi-lo disso –

Cristina Boner : Então, Peter, você me disse – e peço para recontar isso como uma história para dormir, porque eu gosto tanto – do folclore e conexão entre a Ilha de Páscoa, também conhecida como rapa e Rapa Nui.

Peter Attia: Em 1964, uma expedição da Universidade McGill começou. Eles chegaram no início de dezembro de 1964 e passaram provavelmente meio ano aqui?

Navdeep Chandel: Cara, você acabou de assistir a um filme sobre isso na noite passada.

Peter Attia: Sim, o YouTube não estava funcionando. Demorou uma hora para passar os primeiros quatro minutos do documentário. Acho que sei menos agora do que antes de tentar assistir. Rapa Nui é ótimo para muitas coisas. Conectividade não é uma delas.

Esse grupo retornou à Universidade McGill e, por volta de 1972, o solo que continha Streptomyces – qual deles era, David?

David Sabatini: Hygroscopicus, que eles coletaram perto de um vulcão aqui.

Peter Attia: Isso mesmo. Vimos que no primeiro dia chegamos aqui. Foi incompreensível. Isso chegou às mãos de um químico chamado Suren Sehgal, que estava em uma empresa de biotecnologia que não existe mais.

Navdeep Chandel: Outra estrela de Bollywood.

David Sabatini: Era uma empresa farmacêutica chamada Ayerst.

Peter Attia: Tinha escritórios em todo o país, mas ele estava no escritório de Montreal. Ele passou os três anos seguintes purificando o composto ativo, chamado rapamicina. A Rapa está obviamente pagando respeito à ilha em que foi descoberta e ao mycin ser o tipo de coisa que adicionaríamos ao nome de algo que era um agente antimicrobiano.

Cristina Boner : Qual foi o conhecimento entre os habitantes locais, o pretenso pano de fundo deste vulcão?

Peter Attia: A palavra na rua, que nos foi reiterada esta semana, foi que –

Navdeep Chandel: Mais de uma vez, independentemente.

Peter Attia: A qualquer hora que os nativos estivessem doentes, os Rapa Nui passariam uma noite na região do pântano do vulcão e isso pareceria livrá-los de todos os seus males. Na verdade, não está claro para mim que é por isso que eles estavam prospectando lá. Eu acho que eles estavam procurando por biodiversidade, mas certamente é uma ótima história.

De volta a Montreal, em algum momento entre 1975 e 1980, esta empresa passou por uma série de demissões. A maioria das pessoas em Montreal foi libertada. Suren foi um dos poucos que não foi . Ele foi transferido para o escritório de Nova Jersey; no entanto, ele foi ordenado a destruir todos os compostos não viáveis, dos quais a rapamicina era um deles.

Ele já descobriu algo bastante notável sobre a rapamicina, que é um potente inibidor da levedura. Como a história vai, ele acreditava que isso ia ser uma droga de mudança de jogo para o pé de atleta. Eu não acho que na época, eles entendessem seus efeitos antiproliferativos completos, eles, David?

David Sabatini: Não, mas foi bem cedo que eles começaram a ver coisas em células humanas e células do sistema imunológico também.

Peter Attia: O filho de Suren, Ajai, deveria estar nessa viagem conosco. É triste que ele tenha um compromisso de trabalho e não pudesse vir aqui. Eles empacotaram a rapamicina em pequenos recipientes de gelo seco e não deixaram nem que os moventes a movessem. Eles foram os que fisicamente trouxeram para Nova Jersey, onde ficou no congelador por quase uma década.

Não foi até a Wyeth comprar essa empresa em 84 ou 85 que Suren se aproximou de seus novos chefes e disse: “Ei, eu tenho esse composto em que estava trabalhando há uma década. Você se importa se eu voltar a ele?”Eles disseram:‘Bata -se para fora’, e que realmente começou o novo nascimento da rapamicina. Ele realmente passou a mostrar essas propriedades antiproliferativas notáveis ​​e era realmente potente contra um tipo de célula imune chamada células T, que foi o que levou à aprovação do FDA em 99 para o tratamento da rejeição renal.

David Sabatini: Mas fazia tanto tempo desde que a rapamicina foi descoberta. A patente da entidade química, que é a patente mais valiosa que você pode ter, expirou. Então, foi realmente uma patente de uso que eles poderiam obter. As pessoas criticariam a Wyeth porque as patentes tinham 17 anos naquele momento. Foi uma longa história incrível para obter utilidade clínica.

Peter Attia: Como você se conectou com a rapamicina?

David Sabatini: Então essa é uma história complicada e longa. Eu era MD, estudante de doutorado na Johns Hopkins. Entrei no laboratório de um dos mais proeminentes cientistas de Hopkins – um homem que ainda está bem – Solomon Snyder. Sol é um personagem real na ciência. Ele era psiquiatra, neurocientista, farmacologista.

Foi um laboratório interessante porque ele me deu muita liberdade e basicamente me deixou fazer o que eu quisesse fazer. Isso foi ótimo, mas também muito estressante.

Peter Attia: Como você escolheu o laboratório dele? Por que você quer ir ao laboratório dele?

David Sabatini: Foi bem simples. Foi um laboratório que muitos outros estudantes como eu foram. Tinha a reputação de ter muitas pessoas inteligentes nela. Eu também acho que tinha uma reputação de pessoas saindo desse laboratório rapidamente. Foi um trabalho duro / jogar tipo duro de laboratório. Principalmente meus amigos estavam lá. Eu digo a muitos dos meus alunos que é importante ter um ambiente social em um laboratório.

Eu tentei muitas coisas no laboratório que não funcionaram e um dia eu percebi que eles estavam trabalhando com essa outra droga chamada FK506, que tinha algumas semelhanças estruturais com a rapamicina. Eles estavam usando isso como um controle.

Peter Attia: Eles estavam usando rapamicina como controle.

David Sabatini: Exatamente. Eles estavam trabalhando com FK506, que também é um imunossupressor e fazendo essas coisas em neurônios, mas eles precisavam de um controle. Eles começaram a usar uma droga relacionada, o que é bastante típico de se fazer. Eu percebi duas coisas. Uma é que tivemos rapamicina, que na época você não podia comprar. Dois é que pelo menos foi tão interessante, e provavelmente muito mais interessante, que o FK506 e não sabíamos como funcionava.

Nós tivemos isso porque Sol era uma pessoa muito proeminente e quando ele viu na literatura uma molécula de droga que ele gostava que era muito potente – o que significa que agia em concentrações muito baixas – ele normalmente escrevia quem informava isso e dizia: “Eu sou Sol Snyder e seria ótimo obter uma amostra de sua droga. ”Nesse caso, ele havia escrito Suren Sehgal. Suren foi incrivelmente simpático e nos enviou uma quantidade ridícula de rapamicina.

Tecnicamente, naquele momento, não tinha preço porque não era comprável. Mas quando se tornou comprável, calculei o preço da rua em determinado momento. Teria sido como US $ 10 milhões ou algo parecido.

Peter Attia: Uau.

Cristina Boner : A quantia que ele enviou para você.

David Sabatini: Sim, o que em algum momento nós realmente perdemos. A coisa mais importante que ele enviou – lembre-se, isso foi antes dos documentos eletrônicos e não era tão fácil pesquisar coisas on-line – um livro que dizia Rapamycin Bibliography. Ele havia colocado essa pequena nota que dizia: “Talvez de interesse”. Este livro tinha tudo já publicado sobre essa droga, que novamente reacendeu meu interesse pela molécula. A maioria destes eram resumos de reuniões, onde as pessoas relataram pequenas coisas sobre essas drogas . Então, eu decidi: “Por que não tentar descobrir como essa droga funciona?”

Cristina Boner : Para o público leigo, quais são as aplicações ou aplicações potenciais mais interessantes da rapamicina em humanos?

David Sabatini: O estabelecido –

Navdeep Chandel: Posso interromper?

Cristina Boner : com certeza.

Navdeep Chandel: Apenas para colocá-lo no contexto mais amplo da biologia, o que David fez como um estudante de pós-graduação foi descobrir o alvo da rapamicina. O que a rapamicina se liga? Essa proteína hoje é chamada mTOR – alvo mecanicista da rapamicina. Eu era um estudante de graduação na mesma época que David estava na Universidade de Chicago. Acho que já tinha ouvido falar da mTOR e estava trabalhando nas mitocôndrias e no metabolismo, mas não me importando muito com a mTOR.

Mas você olha para trás agora sobre o que aconteceu nos últimos 20 anos e a mTOR é, inequivocamente, o ator mais dominante na regulação do metabolismo. O que isso significa? Você pensa em síntese de nucleotídeos, lipídios, como você produz DNA, como você produz RNA, e como você produz novos lipídios e aminoácidos. Tudo isso controla mTOR. Além disso, a própria mTOR é sensível a alterações nos aminoácidos, fatores de crescimento e tem muitos insumos diferentes – oxigênio e talvez até glicose.

Então, essa coisa é realmente um integrador de coisas nutricionais e também como ela produz coisas como o que você faz – lipídios, DNA, RNA. É claramente o jogador mais dominante no mundo do metabolismo. Isso é um grande negócio. É como dizer o equivalente a alguma proteína que regula as expressões gênicas.

Está nesse nível. É um dos grandes grandes proteínas, que tem sido já descobertas no campo da biologia. Então você não pode subestimar a contribuição de David na biologia porque é um grande negócio. E agora você tem uma droga chamada rapamicina que pode afetar esse importante ator que regula o metabolismo.

Se você acha que o metabolismo é a chave para entender muitas doenças, incluindo diabetes e câncer – se você acredita na ideia maior de que o metabolismo contém a chave para entender muitas doenças como aterosclerose, neurodegeneração, autoimunidade, então você tem que falar sobre mTOR e rapamicina. Esse é o legado de David.

Cristina Boner : Só para revisitar um termo que você mencionou algumas vezes, porque eu sei que a palavra metabolismo é talvez usada em muitos contextos diferentes por muitos –

Navdeep Chandel: Existe uma definição simples disso.

Cristina Boner : Exatamente. Como as pessoas devem definir o metabolismo?

Navdeep Chandel: Minha definição mais simples vem da minha filha, Angelie. Ela vai ser 15 na próxima semana. Quando ela era pequena, perguntei a ela: “O que você acha do metabolismo?” Ela disse: “Não é quando você cultiva ou quebra a comida?” O ato de crescimento que chamamos de anabolismo, então é metade da equação. no campo do metabolismo. A outra metade está quebrando a comida, que é o catabolismo. Então o metabolismo é a soma do anabolismo e do catabolismo – seja pegando comida e fazendo coisas como músculos ou quebrando comida, então você tem energia suficiente para usar esses músculos e seguir Triathlon como o nosso amigo Peter Attia faz o tempo todo só por diversão, incluindo esta semana.

Cristina Boner : Como uma nota lateral, vamos para a praia e é como, “Tudo bem, vamos dar um mergulho rápido. Onde está Peter? Parece que ele está a caminho do Taiti e o vemos cerca de uma hora depois.

Navdeep Chandel: Aqui há uma competição Birdman historicamente. Peter pode descrever exatamente o que essa competição teve a ver com. Eu o apelidei de Birdman agora. Esse é o novo apelido oficial dele.

David Sabatini: Nós ligamos para o Tim GI Joe, certo?

Navdeep Chandel: Isso é mais óbvio.

Peter Attia: David, quando você e Tim estavam no mesmo vôo aqui embaixo, qual foi sua primeira observação de Tim no avião?

David Sabatini: Isso foi hilário. Eu acho que eu tinha visto brevemente como você estava, então eu tinha alguma sugestão do que eu estava procurando. Mas eu fui mudado de um vôo de Houston para um de Miami. Então tem esse cara na minha frente, obviamente muito fã, que continua saindo do seu lugar. Ele abre uma grande bagagem sempre no meio da classe executiva para que as pessoas não pudessem atravessar o corredor. Ele abre e está tomando muitos comprimidos. Ele parece ser um homem de alta manutenção, devo dizer. As coisas estão saindo e o comissário de bordo pobre está tentando atravessar e ele realmente não se importa. Ele está procurando por garrafas e garrafas. Eu fico tipo “Oh meu deus. Esse cara é um pouco maluco. Eu me pergunto se é o Tim Ferriss? “

Navdeep Chandel: Eu acho que o termo oficial é show de horrores.

David Sabatini: Eu pensei em minha cabeça: “Eu espero que não seja.” Então quando eu aterrissei e descobri por Peter que ele estava no vôo de Miami eu fiquei tipo “Oh meu Deus. Esse é o cara.

Posso te dizer minha definição do que a mTOR faz desde que eu falo sobre isso o tempo todo? Eu acho que Nav o colocou de uma forma muito boa. É uma coisa muito simples. Ele percebe se há nutrientes no ambiente e decide se o nosso corpo é catabólico ou anabólico. Isso toma essa decisão. A razão disso é que muitas coisas são – nós não pensamos sobre isso em nossas vidas porque, se alguma coisa, a maioria das pessoas é superalimentada – em nossa evolução da história, a vida da maioria dos animais, a escassez de alimentos é provavelmente a regra. E provavelmente nós passamos por períodos de boom e busto. Você pode matar um animal, comer por um pouco de tempo e, em seguida, entrar em um jejum rápido ou prolongado.

Esta é a proteína que está tomando a decisão, sabendo em qual estado você está e toda a sua fisiologia – fertilidade, crescimento muscular, crescimento capilar – deve ser controlada, seja em um ambiente rico em nutrientes ou pobre em nutrientes. É assim que gosto de pensar nisso.

Peter Attia: Eu tenho uma pergunta para o Nav. Você –

Navdeep Chandel: Você não vai falar sobre a competição Birdman?

Cristina Boner : Vamos repassar Birdman rapidinho.

Peter Attia: Tudo bem. Eu vou voltar para uma pergunta sobre –

Navdeep Chandel: É uma das coisas interessantes sobre a Ilha de Páscoa.

Peter Attia: Ok. Então a competição Birdman é essa coisa que, no momento em que ouvimos falar, todos decidimos que queremos fazer.

Navdeep Chandel: Não. Primeiro de tudo, eu não sei nadar. Vamos ser claros sobre isso.

David Sabatini: Peter queria muito fazer isso.

Navdeep Chandel: Só o Peter queria fazer isso, ok?

Cristina Boner : Não, na verdade eu fui tentado.

Peter Attia: Você faria isso.

Cristina Boner : eu não poderia porque eu iria morrer, mas eu ficaria tentado a fazê-lo.

Peter Attia: Eu não acho que eu possa fazer justiça para descrever porque é difícil explicar como é a Ilha de Páscoa. Mas talvez possamos postar algumas fotos disso ou algo assim.

Navdeep Chandel: Ah, é um penhasco que você tem que pular de e –

Peter Attia: Quão alto é esse penhasco? Tem que ser 150 metros?

Navdeep Chandel: Sim, provavelmente 150-200 metros.

Peter Attia: Imagine uma parede vertical de 150-200 metros que é o lado de um dos pontos da ilha em forma de triângulo. E então a cerca de um quilômetro e meio, você tem duas pequenas rochas que são mais pedaços de lava.

Na competição Birdman, os atletas começavam no topo, desciam o penhasco de 200 metros – não sei como alguém fez isso sem morrer – nadam até a ilha, sobem, pegam um dos ovos do pássaro e você tinha que, usando um pedaço de pano, amarrar o ovo na testa, nadar para trás, subir o penhasco de 200 metros e apresentar aquele ovo ao líder da sua aldeia ou tribo. Ele então se tornaria o governante de fato para o próximo ano.

Navdeep Chandel: Na pedreira, aparentemente, ele também conseguiu aquela casa extraordinariamente pequena.

Cristina Boner : Você ia perguntar sobre autofagia. Mas antes de chegarmos à autofagia, para pessoas que não podem – como eu – ter uma formação bioquímica – quais são algumas das aplicações potenciais mais interessantes da rapamicina?

David Sabatini: O primeiro foi o seu uso potencial antifúngico. Isso realmente nunca decolou, curiosamente. Nunca foi aprovado para isso. Mas foi aprovado para transplantes de órgãos e particularmente transplantes renais. Você precisa suprimir o sistema imunológico e esse foi o primeiro grande uso.

Cristina Boner : Então o seu corpo não rejeita isso.

David Sabatini: Exatamente. Mais recentemente, foi aprovado para transplantes de ilhotas pancreáticas, portanto as células produtoras de insulina. Ele tinha muito uso em cardiologia e essas coisas chamavam stints onde você abre vasos coronários. E mais recentemente, como agente anti-câncer. Então, esses são todos os ensaios clínicos aprovados pela FDA que validam o uso da molécula. Em um ponto, a cardiologia era na verdade um mercado importante do ponto de vista econômico.

O aspecto tentador disso, e provavelmente a razão pela qual estamos tendo essa conversa, é que, começando em pequenos vermes, descobriu-se que inibir a via mTOR aumentava a expectativa de vida.

Cristina Boner : Por quanto?

David Sabatini: 15-30 por cento?

Cristina Boner : um valor não trivial.

David Sabatini: Se você extrapolar para o nosso tempo de vida. Estes são organismos que vivem na ordem de uma semana a dez dias. E então foi validado em levedura, que naturalmente são organismos unicelulares. E então foi validado em ratos, que são muito mais semelhantes a nós. Isso cativou muita atenção das pessoas. Eu acho que é justo dizer que, de todas as moléculas que mostraram ter um efeito sobre a expectativa de vida, este é provavelmente o melhor validado no sentido que múltiplos pesquisadores fizeram isso.

Os estudos de vida são notoriamente inconstantes. Várias pessoas fizeram isso. Tem sido feito em múltiplos organismos que abrangem uma grande faixa evolutiva, de uma única levedura celular a um mamífero. Isso cativou a atenção das pessoas sobre se isso teria impacto em nós. Obviamente, é um teste clínico quase impossível de se fazer em um ser humano, mas agora está sendo feito por pessoas como Matt Cabral em cães, o que é potencialmente bastante excitante.

Cristina Boner: O estudo usando cães que você acabou de mencionar – não faz parte do que torna isso interessante é que esses cães não são uma única raça que foram criados especificamente para fins de laboratório?

David Sabatini: Exatamente. Há alguns aspectos que tornam interessante. Se você quisesse ser cínico sobre os estudos com ratos, que até agora são os mais realizados por vários laboratórios, e dizer que eles são ratos vivendo em uma gaiola, eles são inatos, estão entediados mentes e provavelmente demais. Estes são o equivalente a um tipo humano de batata, e com certeza está ajudando-os. Mas e se você tivesse um rato que estivesse vivendo na natureza e estivesse entretido? Seria muito diferente desse tipo de mouse.

A razão pela qual o estudo do cão é interessante é que são muitas as raças, por isso não é apenas um tipo de estirpe inato do rato, mas também cães que vivem com pessoas. Eles estarão em muitos ambientes diferentes e, presumivelmente, terão mais entretenimento e exercício do que esses ratos fizeram.

Meu medo dos estudos com camundongos é: “Ok, estamos apenas tratando camundongos gordinhos, entediados e deprimidos e isso os está ajudando? Mas se não fosse isso, talvez não ajudasse.

Cristina Boner : direito. E se você está tratando o Homer Simpson encontra Libertação de ratos, você pode ver –

Navdeep Chandel: guincha como um porco?

Cristina Boner : Exatamente. Você pode ver uma grande melhora em alguns de dez desses camundongos, mas se você tiver o Peter Attia de camundongos, você pode não ver uma melhora.

David Sabatini: E nós poderíamos ajudar os ratos fazendo exercícios, então não seria algo tão único. Então, se funciona nos cães, isso será um momento muito agradável.

Navdeep Chandel: Mas David, a expectativa de vida é uma saída. O outro sobre o qual você e eu sempre falamos é a extensão da saúde. Para o público, pode valer a pena discutir o que o tempo de vida versus tempo de vida significa. Existe um debate filosófico sobre o quanto você pesa e o tempo de vida versus tempo de vida – em outras palavras, quão saudável você vive. Mas você ainda morre como um homem aos 85 anos ou vive, mas morre aos 110 anos e talvez não seja tão saudável nos últimos 20 anos. Peter?

Peter Attia: Eu penso muito sobre este problema clinicamente. Eu acho que o jeito que você descreveu é o que é a preocupação de todos. Minha prática se concentra na longevidade, mas a maioria das pessoas interpreta erroneamente que isso é apenas vida útil, que é o alongamento matemático ou a extensão do número de anos de vida. Se a qualidade dessa vida não se estender, a maioria das pessoas não optaria por isso.

Navdeep Chandel: Isso é verdade?

Peter Attia: Não, não. Estou dizendo que a maioria das pessoas tem medo disso. A maioria das pessoas diz: “Se o meu tempo de vida esperado é de 79 anos e você vai fazer isso 85, mas eu continuo a deteriorar na minha qualidade, não é o que eu quero.” A maioria das pessoas se sente assim.

David Sabatini: Certo. Foi demonstrado, se você observar as métricas de saúde em camundongos, muitos são afetados pela rapamicina. E há até agora alguns –

Navdeep Chandel: De uma maneira positiva.

David Sabatini: E o estudo que mais interessou, que é em pessoas idosas, olhando para a função imunológica, usando um derivado da rapamicina que funciona da mesma maneira, mas é ligeiramente quimicamente diferente de uma empresa chamada Novartis, também causou –

Peter Attia: Todos nós temos esses momentos em que a lâmpada se apaga, mas isso foi em 24 de dezembro de 2014. Eu ainda tenho minha cópia do artigo que ainda tem o embargo carimbado porque recebi no dia 23. Então ele disse basicamente por 24 horas você não pode fazer nada com este papel.

Navdeep Chandel: Mas apenas para o público, um dos principais problemas à medida que envelhecemos é a nossa capacidade de combater as diminuições de infecções. Portanto, o sistema imunológico não é tão robusto quanto envelhecemos. O estudo sugeriu que, talvez por tomar rapamicina, não no início da vida, mas na verdade muito tarde, dado a esses idosos, permitiu-lhe impulsionar o sistema imunológico. Isso poderia se traduzir em infecções como a gripe comum, que muitos idosos têm.

Peter Attia: Foi em 2009, quando os estudos sobre camundongos estavam chegando, mas você ainda tinha essa lacuna de cinco anos em que as pessoas diziam: “Sim, e daí? Ele prolonga a vida, mas a que custo? Estes são animais de laboratório. Eles não têm os mesmos riscos infecciosos. Você vai trocar um problema pelo outro ”.

Este foi um estudo relativamente pequeno – 50-60 pessoas por braço. Foi um estudo de quatro braços. Eles foram 65 anos –

Cristina Boner : O que você quer dizer com braço?

Peter Attia: Então havia quatro grupos de pessoas que foram randomizadas para o que é chamado de braço. Havia algo entre 50 e 60 pessoas em cada grupo ou braço. Houve um grupo placebo que não recebeu nada. O grupo seguinte recebeu 0,5 miligramas deste rapogogo – ou análogo da rapamicina – todos os dias. O próximo grupo recebeu cinco miligramas uma vez por semana. E o grupo final recebeu 20 miligramas uma vez por semana. Eles foram tratados apenas por seis semanas e, em seguida, houve um washout de duas semanas, o que significa que você não recebe nenhuma das drogas. E então as vacinações começam. O estudo realmente mediu sua resposta à vacinação, o que seria um substituto bastante decente em um tamanho de amostra tão pequeno para a resposta à infecção.

A essência é que os pacientes tratados com rapamicina, ou o rapagogo, todos tiveram uma melhor resposta imunológica do que os controles.

Cristina Boner : Quais foram as diferenças entre o intervalo de dosagem e o esquema de dosagem?

Peter Attia: Sim, eu estava preocupado que você fosse perguntar isso. Não me lembro da resposta imune. Eu me lembro dos efeitos colaterais. Você se lembra como era a resposta imunológica?

Navdeep Chandel: Todos pensam todos os –

Peter Attia: Todos eles tiveram uma resposta de benefício, mas não me lembro qual –

David Sabatini: Eu não me lembro de onde ficava.

Peter Attia: O efeito colateral mais comum, para minha lembrança, foram as feridas na boca. Nós certamente vimos muito disso em pacientes transplantados. Quando eu estava em residência, costumávamos dar rapamicina como se fosse água. Acho que estávamos dando pacientes de transplante renal em algum lugar entre um e dois miligramas por dia. Um dos efeitos colaterais mais comuns foram essas úlceras aftosas.

Eu suponho que seja apenas porque as células da mucosa são tão proliferativas que, quando você está dando uma droga que inibe a proliferação, vamos ver a deterioração dessas células. As úlceras foram provavelmente o efeito colateral mais comum. E eles pareciam –

David Sabatini: É certamente o que as pessoas mais reclamam.

Peter Attia: Definitivamente. Em algum momento, devemos lembrar de voltar e terminar a história de Suren, porque há uma história interessante lá. Mas há uma dose resposta aos efeitos colaterais.

Cristina Boner : Qual é a lógica ou a razão por trás da dosagem intermitente de rapamicina?

Peter Attia: Vou lhe dar uma resposta curta e David lhe dará a resposta longa. David descobriu que havia basicamente dois complexos para mTOR.

Se mTOR organizado em torno de uma proteína chamada RAPTOR, era conhecido como mTOR Complex 1 ou mTORC1. Se mTOR organizado em torno de uma proteína chamada RICTOR, foi mTORC2 ou mTOR Complex 2. O pensamento por trás dosagem intermitente versus dosagem constitutiva, onde você dá constantemente é intermitentemente você pode direcionar mTORC1 e não crossover para mTORC2. Vou deixar David dizer mais sobre isso, mas essa é a essência disso.

David Sabatini: Isso é certamente verdade. De estudos genéticos, inibir em grande parte mTORC2 não é uma coisa boa. A outra coisa que a dosagem intermitente pode permitir que você faça é

Cristina Boner : Dosagem intermitente – isso significa uma vez por semana? Isso significa uma vez a cada dois dias? Como seria isso hipoteticamente?

David Sabatini: Isso poderia significar qualquer coisa. Isso basicamente significa que em algum momento a droga em seu sangue vai para um muito ineficaz. Você está basicamente aliviando a morfologia do mTOR causada pela rapamicina, em oposição a uma dosagem contínua, onde você deseja sempre inibi-la.

Em muitos casos, é isso que os farmacologistas podem tentar otimizar – para manter essa inibição. Houve uma grande mudança na forma como as pessoas estão pensando sobre isso em muitos campos.

Nesse caso, se você observar a função de mTOR em muitos tecidos diferentes, fica claro que é uma proteína essencial. Isso significa que, se você derrubá-lo em um determinado tecido, esse tecido morre, em quase todos os tecidos. Por outro lado, se você hiperativa – transformá-lo em um nível muito alto – o tecido também sofre. Este é um exemplo onde muito pouco é ruim e muito é ruim. Está realmente no meio. K

Então você precisa descobrir um caminho onde você vai deixar, em algum momento, o que o músculo do seu corpo tem a ver com o mTOR e fazer as coisas que vão ser anabólicas – fazer o músculo. Mas em outros pontos, você quer ser capaz de inibir o sistema e isso vai direcionar esse catabolismo.

Muitas pessoas pensam nesse processo catabólico – é por isso que tem esses processos antienvelhecimento. Muito simplisticamente, a idéia não muito bem comprovada é que se você fizer uma célula muscular degradar muitos de seus componentes e forçá-la a refazê-los, se houver coisas que foram bagunçadas, envelheceram ou estavam com defeito, você pode limpá-las e substitua-os por coisas boas. É como limpar a casa.

Portanto, este ciclo de anabolismo e catabolismo – que achamos que é o que a via normalmente faz em resposta a comida ou ausência de comida – você pode querer imitar isso também com a rapamicina. Inibir – porque as células limpam a casa degradando muitas coisas. Mas agora você tem que refazer as coisas. Você não pode simplesmente limpar a casa e jogar tudo fora e não fazer coisas. Você também precisa deixar o sistema recriar. A dosagem intermitente permitiria que você fizesse isso.

Navdeep Chandel: Apenas para o público, esse conceito que David acabou de falar – essa limpeza de produtos danificados em seu músculo ou corpo é um processo chamado autofagia. Na semana passada, o Prêmio Nobel foi concedido para a descoberta de autofagia para um cientista japonês.

David Sabatini: Não descobrir – a análise genética.

Navdeep Chandel: Desculpe.

Cristina Boner : Autofagia significa comer-se ou a si mesmo.

David Sabatini: Auto eating – a base molecular da genética da autofagia, mas a observação real foi feita nos anos 70 ou 60 por Christian de Duve.

Navdeep Chandel: Quem também ganhou um Prêmio Nobel por uma coisa diferente . Em outras palavras, um mTOR está controlando esse processo quando você o inibe. Essa é uma afirmação justa, certo David?

David Sabatini: Normalmente, suprime a autofagia ou previne o catabolismo, porque está em alto estado de nutrientes. Então, quando você inibe mTOR, você se come.

Navdeep Chandel: Você acha, David, que muitos dos efeitos benéficos da rapamicina são porque a rapamicina inibe a mTOR e, em seguida, ativa a autofagia?

David Sabatini: Certamente existem estudos em worm que sugerem que –

Navdeep Chandel: E quanto aos organismos superiores?

David Sabatini: Eu não acho que haja algum que tenha feito isso ainda.

Navdeep Chandel: Você tem uma boa explicação sobre por que a rapamicina pode ter um efeito positivo no tempo de vida e no tempo de vida, então?

David Sabatini: Eu pessoalmente gosto da ideia, mas nunca foi testada. j

Cristina Boner : Eu tenho uma pergunta. David, a dosagem intermitente de rapamicina de alguma forma imita o jejum e passa por fases de festa e fome?

David Sabatini: Eu acho que muito bem poderia. Eu acho que a questão é que nenhum de nós realmente é rápido. Se você pensar sobre isso, se você jantar às 6:00 e você acordar às 6:00, um jejum de 12 horas provavelmente não é grande coisa para qualquer um de nós, especialmente se você tiver um pouco de peso extra em você. Eu não acho que os humanos modernos nunca jejuem. De certa forma, quando você está dando rapamicina, você está forçando um jejum no nível molecular. Você não está fazendo isso privando comida, mas está enganando o sistema.

A rapamicina engana o sistema, fazendo-o pensar que o animal está em jejum e desencadeia todas as respostas que você normalmente obteria com o jejum. Então eu definitivamente acho que o que você está dizendo é verdade. Mas o que percebemos agora é que você não pode colocar o animal em uma fase constante de jejum. Você precisa ter esse tipo de recuperação. Coisas que você quebra, você tem que fazer de volta.

É por isso que a dosagem intermitente é muito atraente e tem esse enorme benefício que provavelmente reduzirá os possíveis efeitos colaterais. Outras células – as que se machucam e causam os efeitos colaterais – ao redor da mucosa da boca também podem se recuperar de alguma forma. Então é realmente uma vitória / vitória.

Navdeep Chandel: Mas para ir de um estado alimentado para um estado de jejum, você pode imaginar que talvez tenha benefícios. Mas quando você vai de um estado de jejum de volta para um estado de alimentação, há alguma desvantagem? O regime é que você vai de alimentado a jejuado de volta para alimentado . Há duas curvas ali – alimentadas para jejuar e jejuar de volta para a alimentação. A realimentação – já pensamos sobre os possíveis perigos do estado refinado? Posso pensar em alguns.

David Sabatini: Claro, mas por outro lado, isso sempre vai acontecer.

Navdeep Chandel: Você está pensando em evolução aconteceu o tempo todo, então nos adaptamos a isso?

David Sabatini: Bem, tem que, certo?

Navdeep Chandel: Certo. Eu argumentaria, mas –

Cristina Boner : David, eu tenho uma pergunta para você. Muitas das pessoas que estão ouvindo – uma porcentagem decente no Vale do Silício – se perguntam qual é a diferença entre rapamicina e algo de que ouviram mais, que é a metformina. Como você responderia isso?

David Sabatini: A metformina é uma droga. É um dos medicamentos mais comumente prescritos para um medicamento antidiabético. Eu não sou especialista nisso, e o Nav sabe muito mais sobre isso. Está claro que a metformina é um inibidor da respiração. Funciona inibindo as mitocôndrias.

Cristina Boner : Neste caso, o que você quer dizer com respiração?

David Sabatini: É o consumo de oxigênio no nível celular. As células usam oxigênio para gerar energia. Eles usam as mitocôndrias e algo chamado de cadeia de transporte de elétrons. A metformina é claramente um inibidor da cadeia de transporte de elétrons. O caminho mTOR é ativado pela comida. A comida é obviamente uma mistura complexa de muitas coisas, e é composta de muitos nutrientes diferentes. Alguns desses nutrientes contribuem para a energia dentro das células.

De um ponto de vista científico, o que tem sido o aspecto mais fascinante para mim é que basicamente detecta tudo – aminoácidos, glicose – e resulta em energia. Ao inibir a mitocôndria, que está gerando energia, você também está inibindo a via mTOR. Você certamente pode esperar que haja muita sobreposição entre a metformina e a rapamicina.

E, de fato, nas células e na cultura, se você os tratar com metformina, também inibirá a via mTOR. Rapamicina faz isso diretamente atacando mTOR em si, enquanto Metformina faz muito mais a montante, como dizemos cientificamente. É muito mais indireto.

Cristina Boner : Quais são os benefícios ou desvantagens de usar um sobre o outro? Quando eu mencionei pessoas no Vale do Silício, eles estão usando metformina para o que eles acreditam ser propriedades de extensão de vida.

David Sabatini: A metformina foi prescrita para centenas de milhões de pessoas para diabetes tipo II. É geralmente considerado um medicamento muito seguro. A rapamicina tem sido usada de forma mais limitada e também tem mais efeitos colaterais potenciais, como essas úlceras na boca. Eu acho que a percepção é que a metformina é um composto muito mais tolerado.

Se pensarmos que a inibição da mTOR é uma coisa boa para prolongar a expectativa de vida, e eu acho que evidências substanciais sugerem que é, a Metformina acaba por agir principalmente em um tecido, que é o fígado. Os efeitos no fígado têm efeitos secundários em outros tecidos. Rapamicina vai agir basicamente em todos os tecidos do corpo. Isso vai inibir a mTOR em todos os lugares.

O grau de inibição de mTOR que você vai obter com essas moléculas provavelmente será muito diferente, apenas em face de como sabemos que elas funcionam.

Navdeep Chandel: Essa é uma diferença entre os dois. A outra é porque a rapamicina inibe diretamente a mTOR enquanto a metformina indiretamente inibe a mTOR, um dos principais aspectos da inibição potencial da cadeia respiratória é uma série de outras coisas.

Você pode imaginar que existem várias saídas que estão ligadas à cadeia respiratória, incluindo possivelmente mTOR. Então, ao inibir a cadeia respiratória pela metformina, você pode estar afetando três, quatro ou cinco outros parâmetros que podem ser bastante benéficos. A desvantagem é restrita a seus efeitos em alguns tecidos.

David Sabatini: Não tenho certeza se há muitos estudos que realmente mostram a Metformina como agente pró-vida. Eu acho que existem alguns. O que cativou o entusiasmo das pessoas em relação à metformina são os grandes estudos epidemiológicos de diabéticos que usam metformina ou não o uso de metformina e que mostram uma diferença bastante profunda nas taxas de câncer.

Isso é o que chamou a atenção das pessoas com a metformina. Eu acho que há muitas suposições que teriam efeito de vida útil. Certamente, reduzir o câncer seria um deles, mas não tenho certeza de que estudos com animais tenham validado isso. Rapamicina prolonga claramente a expectativa de vida em ratos que são um pouco artificiais em comparação com ratos de vida livre. Mas Peter, isso foi mostrado para a metformina?

Peter Attia: Você está exatamente certo. Há meia dúzia de estudos de coorte muito bons que procuram não apenas pacientes diabéticos, mas pacientes não diabéticos obesos e resistentes à insulina que tomam Metformina e não tomam Metformina. Então, novamente, é sempre importante ressaltar o aviso. Estes não são ensaios controlados randomizados, então você sempre pode ser enganado por confundidores. Mas os impactos relativos são fortes o suficiente. Eu acho que o efeito agregado é algo em torno de uma redução de 15 a 20 por cento dos incidentes de câncer e uma redução de 25 a 30 por cento na mortalidade ou extensão da sobrevivência na presença de câncer.

Agora, a maioria das evidências disso está no câncer de mama, apenas porque é onde temos mais estudos. Certamente parece que dois terços dos cânceres podem ser afetados por isso.

Navdeep Chandel: Você poderia argumentar que talvez afeta positivamente o tempo de vida, em vez de talvez a expectativa de vida.

David Sabatini: O estudo do mouse foi feito, por exemplo? A metformina prolonga a vida útil de um rato?

Navdeep Chandel: Sim, foi o jornal Nature Communications do NIH Group Rafael de Cabo. Eu acho que eles tentaram duas doses diferentes e uma foi mais benéfica que a outra. Eu acho que um deles não foi tão benéfico.

Peter Attia: Então a questão permanece sem solução –

Navdeep Chandel: Só para esclarecer, acho que David está absolutamente certo. Rapamicina claramente tem um consenso de que aumenta o tempo de vida de forma tão robusta quanto qualquer composto que esteja lá fora. Mas Metformina, não é tão claro. Eu sempre tendem a pensar em Metformina para mais de um período de saúde. É uma droga antidiabética razoável. Talvez tenha alguns efeitos anticancerígenos – pelo menos a epidemiologia apóia isso. E existem alguns outros efeitos que as pessoas notaram com a Metformina em termos de extensão de saúde. Eu acho que é isso que cativou as pessoas ao invés de apenas aumentar em número de anos, certo?

Cristina Boner : Vou fazer uma pergunta rápida de Peter e depois podemos continuar neste tópico. Epidemiologia, você poderia descrever o que isso significa?

Peter Attia: Sim, estas são análises observacionais de dados que não foram coletados através do processo de randomização. Em alguns casos, eles podem ser realmente desorganizados e, em alguns casos, podem ser bastante organizados, onde você volta e faz pesquisas com pessoas para observar comportamentos e coisas do tipo. Então é isso que a epidemiologia é. E às vezes a epidemiologia realmente dá respostas surpreendentes.

Uma das coisas que estávamos brincando e conversando no almoço no outro dia foi como ninguém nunca precisou fazer um estudo controlado randomizado para mostrar que fumar causava câncer. Isso é um exemplo muito poderoso, porque a epidemiologia demonstrou algo chamado taxa de risco muito alta. Uma razão de risco é a razão entre as pessoas que fazem aquilo de que você gosta e a condição de quem você gosta para quem não gosta.

No caso de fumar, acho que a taxa de risco estava em algum lugar entre 10-14x. Quando você olha para os padrinhos da epidemiologia, eles argumentam que quando uma taxa de risco está acima de quatro ou cinco, a probabilidade de uma relação causal é mais forte. A epidemiologia, na melhor das hipóteses, dá uma correlação.

O problema com muitas coisas que usamos epidemiologia para hoje – como nutrição – é que as taxas de risco são muito baixas. Eles são tipicamente abaixo de dois. Você não pode realmente inferir a causa. Essa é sempre a desvantagem. Esse é o problema com os dados do Metformin. Os ECRs – ensaios controlados randomizados – são muito pequenos, mas estão acontecendo agora e estão olhando para resultados não duros. Então os dois grandes estudos tiveram um fora de Toronto e Oxford.

Eles estavam olhando para as mulheres que foram recentemente diagnosticadas com câncer de mama e estavam no que é chamado de janela neoadjuvante. Uma mulher recebe um diagnóstico de câncer de mama e está prestes a iniciar algo chamado terapia neoadjuvante em poucas semanas, que é a terapia antes de ela ser submetida à correção cirúrgica. Nessa janela, eles dariam a algumas mulheres, metformina e outras mulheres, um placebo. É muito pouco tempo para tratá-los.

Estes foram estudos que tentaram chegar a uma questão que acho que Nav estava iludindo a um minuto atrás. A metformina exerce seu efeito diretamente indo para as mitocôndrias, inibindo o complexo 1, criando uma proporção menor de NAD / NADH e interferindo na cadeia de transporte de elétrons ou é um efeito indireto inibindo a quantidade de glicose que sai do fígado ? Isso mantém não apenas a glicose mais baixa, mas a insulina mais baixa e presumivelmente o IGF-1 mais baixo. Eu acho que o consenso desses estudos é que não sabemos.

David Sabatini: Certamente existem modelos de ratos que tentam observar o efeito do câncer que sugere que eles são o que chamamos de célula autônoma, certo? É a metformina atuando na própria célula cancerosa que importa. Mas para esses efeitos de extensão de saúde – particularmente os de redução de glicose e de redução de insulina – são quase certamente os efeitos indiretos. Provavelmente vai depender do que você realmente se importa.

Navdeep Chandel: Para ser claro, ao contrário do que a rapamicina faz – acredito que todos acreditam que a rapamicina inibe a mTOR. Certo David?

David Sabatini: Ainda existem alguns outliers por aí.

Navdeep Chandel: 20 anos depois, ainda há alguns outliers lá. Eu duvido. Pode haver.

Cristina Boner : Há ainda algumas pessoas do mundo plano lá fora também.

Navdeep Chandel: Exatamente. Mas com a metformina, acho que os dados sobre o câncer, pelo menos usando modelos de laboratório, sugerem que a metformina inibe a cadeia respiratória e as mitocôndrias. Mas não há um bom consenso sobre como funciona como antidiabético. Tem propriedades anti-inflamatórias razoáveis ​​e não está claro como isso acontece.

David Sabatini: Ao contrário da rapamicina, que é altamente potente, a metformina não é. Drogas que normalmente trabalham em altas concentrações, as pessoas tendem a encontrar muito potencial –

Navdeep Chandel: Pode haver vários alvos da metformina para explicar todas essas coisas que a metformina faz – anti-inflamatórios, antidiabéticos, anticancerígenos. Mas eu sempre digo que a razão pela qual a rapamicina funciona tão bem e pode fazer tanto é porque ela atinge uma proteína como a mTOR, que realmente está no coração do metabolismo.

Eu diria que as mitocôndrias, se você abrir seus livros, também estão no centro do metabolismo. Uma maneira de simplesmente explicar todos os múltiplos efeitos da Metformina é: e se ela atingir o mesmo alvo o tempo todo, assim como a rapamicina atinge o mesmo alvo o tempo todo? Neste caso, a rapamicina atinge mTOR. A metformina atinge o complexo mitocondrial 1 e pode explicar todos esses múltiplos efeitos.

A rapamicina, só para ficar claro, está atingindo a mTOR. Se a metformina funciona exclusivamente inibindo as mitocôndrias, ainda é um trabalho em andamento.

Cristina Boner : Deixe-me fazer algumas perguntas. Os amigos que tenho que tomam Metformina são muito raramente aqueles que conseguem ler a literatura e entender os estudos. Minha pergunta para você é : você toma Metformina? Por que ou por que não?

Navdeep Chandel: Eu não tomo metformina.

Cristina Boner : Por que não?

David Sabatini: Preguiça. Não tem muito efeito colateral, então –

Navdeep Chandel: Bem, geralmente penso em Metformina como uma droga que é usada como antidiabético. Isso é claro. Tem sido usado há muito tempo. Todas essas outras coisas, como anti- inflamação e anticancerígeno ainda está em curso o trabalho . Todos esses dados não são completamente

David Sabatini: Muitas pessoas pensam que é o lado negativo .

Navdeep Chandel: Certo. Essa é uma questão diferente. Para mim, eu me exercito. Eu ainda jogo futebol. Eu estou em meus 40 e poucos anos. As coisas que Peter gosta de ver, acho que eu diria que sou muito saudável. Então, por que devo tomar metformina?

Peter Attia: Qual é o lado negativo?

David Sabatini: Uma coisa que não foi dita aqui, nós já estivemos em um jantar com 20 ou mais pessoas e surgiu o tópico se alguém realmente gostaria de viver um tempo muito longo. Eu tenho que dizer que eu era a única pessoa, além de um homem muito zangado que estava lá também – mas Nav não estava nessa categoria.

Cristina Boner : Nav não quis prolongar necessariamente a vida.

Navdeep Chandel: Não.

Cristina Boner : Por que isso?

Navdeep Chandel: David queria viver até 600. Acho que esse era o número exato.

David Sabatini: Esse é o número, aparentemente – se você é um mortal, você será atropelado por um ônibus naquele ponto.

Cristina Boner : Esses ônibus daqui a 600 anos serão muito rápidos.

Navdeep Chandel: Você tem mais 550-580 anos. Eu acho que todo mundo tem um relógio interno que eles querem tirar o máximo proveito da vida. Eu penso em 80-90 anos – não mais do que 100 para mim.

Cristina Boner : Você acha que ter um tempo de vida esperado de mais de 100 tornaria você menos eficiente em sua vida porque veria mais folga no sistema à sua frente?

Navdeep Chandel: Ah sim. Isso já aconteceu.

Cristina Boner : Mas isso é você, certo?

Navdeep Chandel: Certo. O cara da semana original de quatro horas, certo? E esse cara roubou de mim, eu acho. Está claro. Ele é um pouco mais jovem.

Cristina Boner : David, quantos cientistas ou pessoas informadas que você consideraria confiáveis ​​tomam rapamicina para fins de longevidade?

David Sabatini: Eu acho muito poucos. Obviamente, não tenho dados reais sobre isso. Eu dei palestras em todo o mundo sobre a rapamicina e não é raro que quando eu ponho um slide que mostre alguns dos efeitos clínicos, incluindo a imunossupressão, eu terei pessoas no final da conversa bastante zangadas comigo. Eles estão me dizendo que, ao afirmar que é um imunossupressor – que é um uso aprovado pela FDA -, estou agora dissuadindo as pessoas a aceitá-lo. Eles estão com raiva dizendo que eu estou fazendo um desserviço porque quem poderia levá-lo agora vê que pode ter esse efeito colateral.

Então, claramente as pessoas estão pensando sobre isso. Eu provavelmente conheço talvez duas pessoas que aceitam isso. E parte disso é que tem potencialmente mais efeitos colaterais. Nós não sabemos é se você fosse tomar essas doses muito baixas – uma vez por semana dose – esses efeitos colaterais podem ser bastante toleráveis.

Cristina Boner : Até que dose semanal você acha que os efeitos colaterais poderiam ser toleráveis?

David Sabatini: Eu acho que provavelmente um par de miligramas seria o intervalo. As feridas na boca são o que …

Cristina Boner : parece miserável. Eu não quero feridas na boca.

David Sabatini: Foi descrito para mim como uma ferida cheia na boca, que obviamente não será tão agradável. Eu acho que nessas doses mais baixas é uma coisa muito mais mínima e tolerável.

Cristina Boner : Por que você não tomaria você mesmo?

David Sabatini: É um pouco preguiçoso. Eu não sou tão auto-quantitativo de pessoa.

Cristina Boner : Só para colocar as coisas em perspectiva, estávamos falando sobre o pré-leito fostenal sereno para baixar o cortisol e você parecia muito preocupado com o sereno fostenal.

David Sabatini: Simplesmente não fazia o menor sentido para mim.

Cristina Boner : Vamos falar sobre isso porque há algumas coisas – não, não, não.

Navdeep Chandel: Só para ficar claro, como as pessoas ficam com raiva – como David estava dizendo às vezes depois de sua palestra. As pessoas vêm até mim o tempo todo e dizem: “Seu amigo David parece notavelmente jovem.” E ele faz. Eu apenas digo a eles: “Oh, ele usa rapamicina”.

Cristina Boner : como uma brincadeira.

Navdeep Chandel: Mas –

David Sabatini: No laboratório, ingeri muita rapamicina.

Navdeep Chandel: Mas a realidade é que você pode ter sido exposto a ele como um jovem.

David Sabatini: Mas isso teria sido uma dose incrivelmente intermitente. Teria sido uma dose ao longo de um ano e meio – provavelmente bastante alta. Mas nunca mais.

Cristina Boner : Você parece jovem.

Navdeep Chandel: Ele parece jovem, não parece?

Cristina Boner : Como um querubim argentino.

David Sabatini: Isso não é uma boa declaração. Meus pais também parecem muito jovens também.

Cristina Boner : Talvez tudo o que você precise seja um grande bolo quando você é jovem e pronto.

Navdeep Chandel: Quando você é jovem, cedo na vida. Eu acho que é razoável.

Cristina Boner : Qual seria o lado negativo? Eu não compro preguiça. Você é o cara que atravessa o aeroporto a 500 metros à frente de qualquer um para maximizar os 15 minutos entre os voos. Não tenho certeza se compro o argumento da preguiça. Por que não fazer rapamicina com doses baixas intermitentes?

David Sabatini: A vontade não está lá para descobrir – se alguém veio e realmente fez algum julgamento. Se uma pessoa parecida com Peter fizesse isso e descobrisse alguma dose intermitente, que claramente não tinha muitos efeitos colaterais, com certeza. Eu faria isso. Mas alguém vai ter que fazer isso. Não tenho certeza se sou a pessoa a experimentar comigo mesmo.

Cristina Boner : Eu quero voltar para você agora. Você disse que o argumento sereno fostenal não fazia sentido para você e não vamos nos deter sobre isso. Mas há muita ciência ruim por aí e muita reportagem ruim sobre ciência. Nav, quero perguntar sobre antioxidantes.

Navdeep Chandel: Espere, espere. Nós vamos chegar a isso em um segundo. Eu só quero terminar essa ideia porque eu não tomo Metformina ou David não toma rapamicina. Acho que, em última análise, para nós, cientistas, gostaríamos de ver ensaios clínicos em grande escala feitos com essas moléculas. A metformina tem sido feita em grande escala em pacientes diabéticos ou pré-diabéticos.

Baseado na minha dieta, o que é razoável, e na minha genética – os diabéticos não correm na minha família, e com base no fato de que ainda pratico futebol hardcore, não me vejo como um risco para o diabetes. Essa é a indicação clara de que a Metformina tem alguma eficácia potencial, então por que devo tomar Metformina?

Agora, há evidências acumuladas de que a metformina pode ser um preventivo para o câncer. Existem alguns dados epidemiológicos e novos dados sobre antiinflamação. Mas não é como se tivéssemos levado milhares de pessoas. Existem ensaios em que estamos dizendo que um grupo recebe metformina mais quimioterapia e o outro grupo só recebe quimioterapia – o tratamento padrão – para um câncer em particular. E esses estudos vão sair. Eu sei que alguém está tentando fazer isso em lupus. Alguém está tentando fazer isso com tuberculose com metformina.

À medida que esses testes surgirem, talvez cheguemos ao ponto em que parecerá que a metformina é uma droga segura e razoável que tem propriedades anticancerígenas e antiinflamatórias claras. Talvez então eu considere tomar, mas até então eu simplesmente não vejo –

Cristina Boner : Tudo se resume ao que dissemos antes. Essas coisas estão ajudando animais gordinhos em uma gaiola ou diabéticos que têm um monte de coisas acontecendo? Eles vão ajudar o Peter Attias do mundo? Quem sabe? Isso é o que não podemos te dizer.

David Sabatini: Você toma antioxidantes? Muita gente faz.

Navdeep Chandel: eu não sei.

David Sabatini: Por que não?

Cristina Boner : Existem estudos realmente bons mostrando antioxidantes – pensei que não havia, certo?

Navdeep Chandel: Os antioxidantes dietéticos têm falhado consistentemente nesses ensaios clínicos em larga escala que eu acabei de falar que todos nós gostamos de olhar. Então eles falharam em ambientes infecciosos, como na unidade de terapia intensiva, onde as pessoas são sépticas. Eles falharam no câncer. Pessoas que tomaram antioxidantes, parece aumentar o fardo do câncer. Eu não acho que os antioxidantes da dieta são – eles simplesmente não têm mostrado mais e mais para ter qualquer efeito benéfico potencial. Então, por que você pegaria algo que corremos de novo e de novo?

Então a questão se torna, por que eles não funcionam? Logicamente, há dois motivos pelos quais eles podem não ter funcionado. Uma é que os antioxidantes são antioxidantes dietéticos e não são muito eficazes. Os que estão lá fora em seu centro de nutrição em geral não são feitos adequadamente ou são potentes o suficiente para fazer o que eles deveriam fazer, que é eliminar os oxidantes. É por isso que eles são chamados de antioxidantes.

A segunda coisa, que é muito mais provocativa, é que talvez a teoria por trás dos oxidantes – e às vezes as pessoas os chamam de radicais livres – é que eles são ruins. Uma das principais teorias sobre o porquê de você envelhecer e ter câncer e ter diabetes e neurodegeneração é que você apenas acumula esses oxidantes, essas coisas ruins chamadas de radicais livres. Portanto, se você tomar antioxidantes, você suprimi-los e por algum milagre, todo mundo vai ser saudável Isso só não garimpou para fora.

Eu realmente acho que a segunda teoria, que talvez essa ideia de que oxidantes são sempre ruins, esteja errada. Em todo organismo, desde o início, incluindo bactérias, em todo o reino animal, é sempre possível detectar a geração desses oxidantes. Esses oxidantes são essencialmente peróxido de hidrogênio em baixos níveis.

Assim, a natureza se desdobrou em todos os organismos para produzir proteínas que se livrem desses oxidantes. Eles próprios têm funções antioxidantes. Há toneladas deles em cada célula, mas você ainda pode detectá-los. Então deve haver alguma vantagem de ter –

Cristina Boner : Alguma função evolutiva.

Navdeep Chandel: – essas pequenas moléculas de H2O2 correndo por aí –

David Sabatini: Este é o grande palanque do Nav.

Navdeep Chandel: É minha caixa de sabão. Eu e outros descobrimos consistentemente que essas moléculas de H2O2 – peróxido de hidrogênio – em níveis muito baixos têm funções positivas. Por exemplo, estávamos falando sobre imunidade e como você precisa de um sistema imunológico robusto para combater uma infecção, especialmente à medida que você envelhece. Meu próprio laboratório descobriu que quando você ativa as células do sistema imunológico, elas aumentam a produção desses oxidantes. Eles geram mais H2O2 e que o H2O2 é realmente necessário

Cristina Boner : o que é H2O2?

Navdeep Chandel: peróxido de hidrogênio. Então, eles fazem peróxido de hidrogênio, não só tem algum produto residual. Eles realmente usam esse peróxido de hidrogênio para funcionar como uma célula imune robusta. Se você se livrar desse peróxido de hidrogênio, essa célula imunológica não funciona mais. Não faz o que é suposto fazer, que é combater a infecção. Então, em outras palavras, é exatamente como o exemplo de rapamicina mTOR sobre o qual David falou – o princípio da biologia de Goldilocks. Um pouco é bom, muito é ruim.

Acho que isso está ganhando cada vez mais aceitação na comunidade de biologia, que ao longo da evolução selecionamos para manter sempre um pouco de peróxido de hidrogênio, porque ele tem funções fisiológicas biológicas normais para manter a homeostase. E se você chegar a um certo limite, pode causar danos às células e causar a morte celular ou tornar a célula não funcional.

Cristina Boner : Peter e eu estávamos conversando sobre isso em algum momento nos últimos dois dias. Em um ponto relacionado, quando eu estava conversando com um professor que eu não vou mencionar pelo nome, porque ela não estava esperando para estar no podcast, estávamos discutindo a alta dose de vitamina C intravenosa. Existem todos os tipos de clínicas em todo o lugar que faz a vitamina C. A diferença é que esta mulher é muito bem treinada e faz isso em uma instituição acadêmica.

Uma coisa que é feita em muitas dessas clínicas que ela não faz é uma injeção de glutationa – adicionando glutationa após a vitamina C. Ela enfatizou para mim que a vitamina C, que a maioria das pessoas pensaria como um antioxidante, é na verdade. um pró-oxidante em muitos aspectos. Ela quer esse efeito prooxidativo. Precisamente esse efeito, e a glutationa nega isso. Isso é algo que ela não faz em sua clínica. Nav, onde você cresceu?

David Sabatini: Agora você vai começar a turnê mundial e você vai ter o Himalaia várias vezes.

Navdeep Chandel: Você conhece a história. Você quer dizer isso?

David Sabatini: Londres, Miami, montanhas do Himalaia .

Navdeep Chandel: Nascido em Londres. Eu morei lá por cerca de um ano, seguido por viver no Himalaia por quase uma década, seguido por viver em Miami nos anos 80 – durante o Wild Wild West.

David Sabatini: Não participando.

Navdeep Chandel: Não participando – com muito medo de ver o que realmente estava acontecendo. Mas isso teve um impacto enorme em mim, todos esses lugares – incluindo Miami. Depois disso, fui para a Universidade de Chicago para fazer matemática no final dos anos 80. E então estou em Chicago desde então porque me apaixonei por essa cidade.

Cristina Boner : Como você acabou em Chicago?

Navdeep Chandel: Porque eu fui para a Universidade de Chicago.

Cristina Boner : não, não. Você está em Miami. Você está dançando nas bandas de cabelo dos anos 80 e 90 e mais cedo.

Navdeep Chandel: Não se esqueça do freestyle também. Freestyle é um dos meus favoritos.

Cristina Boner : Então você está no final ou no ponto médio do Pablo Escobar –

Navdeep Chandel: Você está assistindo Narcos.

Cristina Boner : eu tenho. Mas é o reinado de Pablo Escobar e a exportação em massa de cocaína para Miami. Como você acabou fazendo matemática na Universidade de Chicago?

Navdeep Chandel: Na minha escola em Miami, em qualquer dia, você entra e tudo o que vê nos painéis de muitos carros são pequenas linhas brancas. Você tem uma escolha. Ou você participa e vê alguns dos resultados finais disso – eu tive alguns amigos que claramente não tiveram efeitos positivos. Ou você tem tanto medo disso, você realmente usa essa experiência assustada e encontra algo que ocupará sua mente.

Eu ainda tenho um pouco de sotaque. Tenho certeza que as pessoas podem dizer isso. Eu tinha um sotaque muito forte saindo da Índia, com toda a cabeça balançando e todo o negócio.

David Sabatini: Você deveria fazer o sotaque.

Navdeep Chandel: Sim, mas nem todo mundo gosta disso.

Cristina Boner : Eu tenho muitos ouvintes indianos.

Navdeep Chandel: O que eu amo no sotaque indiano é que eu acho bastante natural –

David Sabatini: Quem provavelmente poderia fazer o sotaque é Peter.

Navdeep Chandel: Peter pode fazer Borat. Você pode fazer um bom sotaque de Borat.

Cristina Boner : Sim, teremos Peter do Borat depois.

Navdeep Chandel: Eu sempre me perguntei sobre o sotaque. Por que o sotaque indiano não é um sotaque sexy? Por que as pessoas não pensam nisso como um sotaque sexy?

Cristina Boner : Por que isso não é tão bom quanto Antonio Banderas?

Navdeep Chandel: Sim. Por que é um cara que tem cabelo comprido? Eu tenho cabelo longo. Mas se eu tenho um sotaque indiano versus um sotaque latino, por que o sotaque indiano não obtém o amor? Então ficou claro que era hora de eu me curvar e o inglês não seria meu ponto forte. Eu mal posso falar inglês agora. Mas poderia ser matemática. Além disso, para as pessoas que fizeram matemática, a matemática é uma ótima linguagem. É uma linguagem. Peter também é matemático. A matemática é uma linguagem muito lógica e precisa. Há algo muito bom nisso e em se apegar a ele.

Tendo dito isso, quando cheguei à faculdade – e achei que era um bom matemático – a matemática é o único assunto que sei que você pode alcançar um teto de vidro eventualmente. Meu primeiro ano de faculdade, eu entrei em um grupo de alta matemática e fiz o segundo ano e terceiro ano bem. Meu quarto ano, eu nunca vou esquecer isso. Há cinco de nós. Você recebe um exame de matemática que é um exame para casa. Ótimo. Você tem uma semana para fazer isso. Cinco perguntas. Eu olho para ele por uma semana e eu tenho talvez uma pergunta feita. Eu me transformei em sentir que vou falhar na aula.

Depois, percebi uma pessoa fez isso em uma hora e tem todos os cinco direita . A segunda pessoa talvez fez isso em alguns dias, mas tenho quatro direita . Outro lutou como eu e levou cerca de dois anos e meio. Mas isso é um teto de vidro. Não há nada que eu possa ter feito.

Cristina Boner : Significa que você chegou a um ponto em que, se não for construído como Michael Phelps, não será um nadador olímpico.

Navdeep Chandel: É isso. Certo. E acho que esse é um caso claro de matemática. Além disso, é bastante solitário. Você senta sozinho. Nem todo mundo está no mesmo nível. A biologia, que eu estava fazendo apenas para ganhar um pouco de dinheiro em um hospital porque eles pagavam os melhores empregos, é ótima. No final do dia é uma ciência observacional. David tem muito mais discernimento porque pensou em alguns dos principais ingredientes que fazem um grande biólogo. Mas eu diria que um dos bons é que é uma ciência observacional. Todos os quatro de nós podem ser apresentados com um pedaço de dados e podemos ter quatro diferentes implicações e perspectivas.

Cristina Boner : É como [inaudível – microfone cortado] em japonês.

Navdeep Chandel: Certo. Eu sempre digo que todo idiota pode ter um pouco de sorte. Há algo de bom nisso.

Cristina Boner : A história da minha vida.

Navdeep Chandel: Mas em matemática? Não.

Cristina Boner : Não há muita sorte envolvida.

Navdeep Chandel: Mas pergunte a David. Ele tem muito mais discernimento sobre o que faz um grande biólogo.

Cristina Boner : espera. Nós vamos voltar para o David. Mas como você escolheu sua área de foco dentro da biologia? O que você escolheu? Como você segue da matemática para a biologia? Isso não parece um salto, pular e pular.

Navdeep Chandel: Eu precisava de dinheiro e trabalhei em um laboratório de cirurgia. Eles realmente pagavam um pouco de dinheiro e o laboratório de cirurgia tinha um objetivo muito prático, que era preservar órgãos. Foi um laboratório de transplante. Fazer soluções que preservem órgãos antes de serem transplantados é um grande negócio e continua a ser um grande negócio. Parecia: “Bem, esse é um problema importante”. Você pode ver as implicações disso.

Então você teve que pensar em moléculas, principalmente metabolitos, que fariam isso. Isso me ligou ao metabolismo. A outra coisa é , metabolismo em última análise, é regido por um princípio – termodinâmica. Tem algumas equações – entropia, antropia. E lá estão cinética enzimática. Então eu fiz um doutoramento em cinética enzimática. Eu nunca fiz nenhuma das coisas legais que a maioria dos meus colegas fez, que era genética. Em genética, é o mundo do DNA, que foi claramente muito supremo nos anos 90, especialmente com o Projeto Genoma Humano. Foi uma transição fácil da matemática para fazer cinética enzimática.

Mas percebi, enquanto trabalhava no metabolismo, que as pessoas que faziam metabolismo por causa do metabolismo – em outras palavras, em sistemas isolados. O último salto que fiz foi pensar em como o metabolismo agora pode regular a biologia. Não foi apenas um espectador. Naquela época, o dogma era que é tudo sobre seus genes. Ou talvez o que David estava descobrindo ser totalmente verdadeiro, que é tudo sobre essas proteínas, como mTOR – estas quinases – estavam no centro da ação.

Então eram genes e quinases e o metabolismo estava em segundo plano. Está sempre lá. Isso te dá energia. Provavelmente, o único insight que eu já tive durante toda a minha carreira foi que talvez o metabolismo não fosse apenas um espectador. Na verdade, era um jogador, assim como seus jeans e as quinases. Faz parte do processo de tomada de decisão. Se você vive ou morre como célula, funções imunológicas – como uma célula-tronco, você se comporta como uma célula-tronco. E isso é basicamente a transição.

Cristina Boner : Peter mencionou estudos observacionais anteriores, epidemiologia, correlação. Isso me fez pensar em uma conversa que tivemos hoje. Acho que a pergunta que fiz foi quais são as coisas mais importantes que você ensina aos seus filhos . Você pode descrever o que acha importante?

Navdeep Chandel: Eu tenho quatro, mas graças a Peter eu tenho um quinto. O quinto que eu acho que Peter tem que explicar. Eu escrevi nas minhas notas do iPhone. O primeiro é a confiança. É incrível para mim quantas pessoas temem o fracasso, inclusive na ciência. Um exemplo simples que sempre vejo é quando se trata de concessões. Pessoas como eu e David dependem de subsídios para o governo e outras agências. Na maioria das vezes, você é rejeitado.

Você colocou todo o seu esforço em tentar redigir este subsídio perfeito e os documentos são a mesma coisa, e os revisores dizem que não é bom o suficiente. Existem dois tipos de pessoas. Uma pessoa diz: “Puxa, sou tão ruim. Eu não sei o que fazer. ”Eles passam por uma crise. A outra pessoa diz: “Não é grande coisa. É apenas estocástico. Eu só tenho que refazer, tirar os comentários e seguir em frente. ”

Cristina Boner : O que você quer dizer com estocástico?

Navdeep Chandel: Existe uma probabilidade. É um evento aleatório.

David Sabatini: Ou há filas – as pessoas que vieram primeiro e conseguiram primeiro.

Navdeep Chandel: Eu sempre digo às pessoas se você está em um bar, você só precisa de uma no final da noite. Como você chega lá – os homens em sua audiência que eu ouço são 87% aparentemente podem se relacionar com isso.

Cristina Boner : fato verdadeiro.

Navdeep Chandel: O primeiro diz que não e você diz: “Oh, bem, tudo bem.” Ou você continua em frente. Eu sempre tive essa atitude. As pessoas me disseram que eu sou louco há muito tempo e isso não me incomoda. Eu acho que a confiança é um aspecto. O segundo é a sua capacidade de escrever esses subsídios. Você tem que transmiti-lo de uma maneira –

Cristina Boner : sua capacidade de se comunicar.

Navdeep Chandel: Comunicação escrita. Eles só vêem você em um formato escrito, então isso é muito importante. O terceiro é a capacidade de se comunicar quando você dá as palestras.

Cristina Boner : comunicação verbal.

Navdeep Chandel: Comunicação verbal.

Cristina Boner : O que há de quatro?

Navdeep Chandel: Correlação versus causalidade. Isso me deixa louco. Eu acho que isso vem do fundo da matemática. Você vai a um jantar, especialmente no metabolismo, uma vez que eles descobrem que eles dizem: “Eu ouço comer chocolate me faz viver mais. Eu ouço comer abacates é muito bom. ”E rapamicina agora, como falamos, é –

Cristina Boner : é sexy –

[Crosstalk]

Navdeep Chandel: Bem, as pessoas dizem: “Ouvi dizer que os cães estão tomando rapamicina e seus cães estão fazendo ginástica”. Espere um segundo. Do jeito que fazemos testes clínicos, eles precisam ser cegados. Alguns tomam rapamicina e outros tomam um Pez – uma pequena pílula. Você tem que ver de uma maneira cega quem fez melhor ou pior.

E cada pessoa, incluindo minha querida mãe, gosta de me dizer – ela está em ótima forma – “Eu faço ioga. Yoga é a chave para viver muito tempo. ”Eu sou como,“ Mas, mamãe, muitas pessoas praticam yoga na sua faixa etária e sua demografia. Vamos ver o que acontece. ”Então, isso é correlação versus causalidade.

Cristina Boner : Coisas que acontecem ao mesmo tempo versus algo que causa alguma coisa.

Navdeep Chandel: Sim. E então Peter me disse um quinto, sua capacidade de distinguir entre risco absoluto versus risco relativo. Dentro dele é algo chamado risco assimétrico . Vou deixá-lo explicar a biologia ou risco.

Cristina Boner : Estamos falando do que você está ensinando a seus filhos ou membros do laboratório?

Navdeep Chandel: Mas todas essas quatro coisas que eu contei – Angelie, minha adorável filha. Eu digo a ela todo o tempo correlação versus causalidade. Trabalhamos em sua habilidade para – muitas pessoas só querem boas notas para seus filhos. Isso é importante. Mas o –

Cristina Boner : As coisas são mais simples que isso, no entanto.

Navdeep Chandel: Mas para mim, as coisas simples são que você tem que aprender a escrever, a falar e ter alguma confiança. A confiança pode ser descrita como não ter medo do fracasso. E o outro é correlação versus causalidade, que David e eu tomamos como certo. Mas é chocante quantas pessoas eu conheço que não apreciam muito esse último conceito.

Cristina Boner : Não é possível distinguir entre os dois. Como você instila confiança em seus filhos? Esse é um dos cinco pilares – número um. Como você desenvolve isso em seus filhos e condiciona-os a eles e facilita-os?

Navdeep Chandel: David é um jovem muito confiante. Vá em frente.

David Sabatini: Estes não eram minha lista. Eu não acho que é tão difícil. Você apenas não precisa se importar com o que as outras pessoas pensam muito. Eu acabei de dizer ao meu filho: “Quem se importa? Não tenha vergonha das coisas. Se você quiser fazer isso, vá em frente e faça. ”Não é um grande negócio. Se você critica ou faz coisas vergonhosas, então as pessoas perdem a confiança. Eu acho que o jeito de não fazer isso é elogiar tudo. “Oh, você fez isso. Isso é fantástico ”. Essa definitivamente não é a maneira de fazer isso. Você deixa alguém ser original e não criticá-lo quando é original.

Cristina Boner : Explique isso para mim. Você não está elogiando seus filhos o tempo todo. O que você está fazendo em vez disso?

David Sabatini: Meu filho é jovem. Ele tem seis anos. Então eles fazem um monte de coisas malucas. Eles estão explorando o mundo e estão em apuros. Eles fazem coisas novas. Eu tento ter certeza de que tudo o que ele faz está bem. Obviamente, se ele faz algo que é prejudicial para os outros, eu tento ensinar-lhe uma lição disso. Mas a maioria das coisas, tudo bem. Pode ser algo que eles possam aprender ao invés de “Oh, não toque nisso”.

Cristina Boner : Você pode me dar um exemplo? Você não está elogiando: “Você é um gênio e deixe-me dar uma estrela de ouro” para tudo. Eu acho que faz todo o sentido.

David Sabatini: Por exemplo, eu gosto de amaldiçoar muito.

Cristina Boner : Nós todos gostamos de amaldiçoar muito.

David Sabatini: Meu filho, de vez em quando, ouve uma maldição e acontece que de vez em quando ele os usa e realmente apropriadamente. Certas pessoas da minha família rapidamente tentam calá-lo e dizer: “Isso é inadequado. Você não deveria estar dizendo isso. Essas são palavrões. ”Minha abordagem é:“ Olhe. É uma palavra. Não há problema em usá-lo de vez em quando quando você tem certos sentimentos. É uma palavra que você não deveria usar o tempo todo e talvez nem ao redor de todas as pessoas. Está bem.”

Então não é uma crítica. É como dizer: “Você ainda é uma coisa jovem e ainda está aprendendo qual é a melhor abordagem para a vida , mas o que você acabou de dizer é uma sensação boa de se ter.” Na verdade, eu não gosto de pessoas que não o fazem. t maldição. Eu não confio em pessoas que não amaldiçoam. Apenas mostra uma falsidade . Todos, em algum momento –

Cristina Boner : Quer dizer foda-se.

David Sabatini: – quer dizer “foda-se” ou um monte de outras palavras fantásticas. Então, por que eu deveria dizer a um jovem que está aprendendo comigo que isso é completamente errado? Parece apenas um tipo absurdo de coisa. Esse é um exemplo óbvio. Isso provavelmente me causará problemas.

Cristina Boner : O que mais está na sua lista, David?

David Sabatini: Eu só estava dizendo, meu filho fez uma vez – quando lhe pedi cartas diferentes, ele disse: “A é para o idiota”, o que realmente não é uma grande coisa.

Navdeep Chandel: Ele fez isso na escola?

David Sabatini: Não, ele fez isso comigo. Eu fiquei tipo “Olha, não faça isso na escola. Faça maçã em vez disso, ok?

Navdeep Chandel: Se ele disse isso na escola e eles te chamaram, como você explicaria isso para o professor?

David Sabatini: Eu diria a eles que amaldiçoar é bom de vez em quando e que ele está aprendendo. Por que eu deveria envergonhá-lo em usar palavras que tenham um uso potencial? Ele só precisa aprender quando usá-los apropriadamente, isso é tudo.

Navdeep Chandel: Mas o ponto chave que David atingiu é essa ideia de fracasso. Você só aprende falhando. Você tem que resolver as coisas. Seja original ou não original ou o que quer que seja. Você tem que falhar para ter sucesso. Este é um clichê, mas hoje há tão pouco espaço para fracassar porque os pais vêem seus filhos como um –

Cristina Boner : Revivendo vicário de sua –

Navdeep Chandel: Não é apenas um reviver. Como um julgamento sobre sua paternidade. “Oh, Johnny amaldiçoou. Portanto, Davi deve amaldiçoar muito. ”Bem, Davi amaldiçoa. Mas e daí? Existe essa correlação –

David Sabatini: É uma afirmação verdadeira.

Navdeep Chandel: Para mim, a confiança tem que vir de uma dose saudável de fracasso e estar confortável com o fracasso. O outro é estar confortável com o conflito, que é outra coisa que fica toda caiada o tempo todo. Não conflito como conflito físico, mas a capacidade de apenas brincar. Uma das razões pelas quais eu realmente aprecio meu relacionamento com Davis é que há muito discurso.

David Sabatini: Porque você fala muito pra caralho.

Navdeep Chandel: Aqui vamos nós.

David Sabatini: Ele fala muito.

Navdeep Chandel: Você estava sendo charmoso mais cedo na entrevista.

David Sabatini: Eu não sabia que você faria – você fala muito, Nav. Mas sobre ciência, as pessoas tendem a pensar que os cientistas são esses seres perfeitos que projetam experimentos, fazem-nos e os implementam.

Navdeep Chandel: E então eles conheceram você.

David Sabatini: Eu acho que o que eles não percebem é que a ciência mais boa só vem depois de uma enorme quantidade de falhas. Uma enorme quantidade de falhas é necessária para fazer uma boa ciência. Se você não está falhando muito com a ciência, isso significa que você não está sendo aventureiro. Você está fazendo coisas incrivelmente seguras que você pode prever. Este é o ridículo do nosso sistema de concessão. Você escreve as coisas de uma forma como se não houvesse possibilidade de fracasso, com planos de backup e outras idéias.

Cristina Boner : Então você precisa pensar de forma incremental para obter as doações adequadas.

David Sabatini: Para conseguir o dinheiro. Mas todos nós tentamos fazer coisas que, com sorte, serão realmente novas. Isso significa que a maioria das ideias que temos estão erradas. Eles estão simplesmente errados. Você tem essas idéias bonitas e, em seguida, acontece que a mãe natureza decidiu que não era a resposta. Mas tudo bem. Essa é a coisa mais difícil para jovens cientistas. Eles entram com um certo tipo de ideia e fazem experimentos e estão errados. Eles fazem outro experimento e está errado. E dez vezes seguidas, está errado.

Para mim, acho que as coisas que tornam um bom cientista e boa criação de filhos são na verdade bem parecidas. Essa capacidade de se levantar e continuar é, na verdade, uma das propriedades mais importantes que você pode ter como cientista. A maior parte do que você enfrenta é realmente um fracasso.

Cristina Boner : Que conselho você dá para as pessoas em seu laboratório quando elas chegam até você para aconselhamento profissional? Qual é o conselho atípico mais comum que você lhes dá?

David Sabatini: Eu não acho que seja atípico porque estamos todos em bons lugares que as pessoas tendem a fazer as coisas muito bem. É bem simples. Apenas faça algo novo. Se na ciência você faz apenas duas coisas, você fará uma grande descoberta. Se você faz algo novo e algo que é verdade, é tudo que você precisa fazer para fazer uma grande descoberta. Se é verdade, a biologia usa isso em muitas, muitas coisas diferentes. O problema é que a maioria das coisas que as pessoas fazem não é nova. Eles são derivados do que já foi feito em algumas variações. E infelizmente, em muitos casos, eles nem são verdadeiros.

Cristina Boner : O que você quer dizer com isso?

David Sabatini: Eles não são experimentos bem feitos.

Cristina Boner : Eles são desleixados.

David Sabatini: E é barulho ou não é – um dos maiores problemas da ciência agora é que as coisas não são generalizáveis. Eles farão algo em um sistema e isso pode dar uma resposta. E então esse tipo de extrapolou para ser verdade em muitos, muitos sistemas diferentes. Bem, não é. Acontece que é um caso pouco idiossincrático. Então, se você simplesmente tentar fazer algo novo – é o que eu digo ao meu pessoal. Se você vier até mim e disser: “Eu li este artigo e quero fazer o que é previsto por este artigo”, então eu odeio você. É a pior coisa que você pode possivelmente trazer para mim.

Cristina Boner : Você pode compartilhar seu sistema de classificação de um a dez?

David Sabatini: Ah, o fator crack? Isso é para dados, na verdade.

Cristina Boner : Oh, tudo bem. Qual é o sistema de classificação de crack?

David Sabatini: Eu tenho um forte senso estético, então eu gosto que os dados sejam bonitos, o que é meio ridículo. Tudo o que tem que ser é verdade e reproduzível. Na verdade, não precisa ser bonito. E alguma ciência é na verdade

Cristina Boner : O que torna os dados bonitos?

David Sabatini: É simétrico. Se é uma imagem, tem a cor certa –

Navdeep Chandel: magro?

David Sabatini: Não magro simétrico. Fazemos muitas coisas chamadas de western blots para aqueles pequenos

Cristina Boner : Eu conheço os western blots de [inaudível – rindo]

David Sabatini: Certo. Tão pequenas bandas negras. Eu gosto que eles tenham a mesma forma e a mesma intensidade. Eu só quero que eles pareçam bonitos.

Navdeep Chandel: tamanho de ervilha?

Peter Attia: Como é que você estava me rasgando para a coisa básica –

Cristina Boner : espera. Aguente. Nós vamos chegar aos grampos de Peter.

David Sabatini: Mas eu sou muito anal sobre essas coisas. Então, quando as pessoas começam no laboratório, os primeiros experimentos têm o que eu chamo de fator crack alto. Basicamente, os dados não são esteticamente agradáveis. Pode ser verdade, mas não vou colocar meu nome em um papel com esses dados. Por isso, pode começar com crack 10, que é o pior, ou um sete ou algo parecido.

Eu sempre digo a eles: “Pegue três. Ass crack tres é sobre o limite que eu vou tolerar. ”Idealmente, ass crack um é o que você quer.

Navdeep Chandel: Vou enviar-lhe alguns dados em breve.

David Sabatini: Não, você tem muitos dados sobre crack. Mas meu laboratório não. Se você olhar meus documentos, uniformemente, temos dados bonitos. E, na verdade, os revisores sempre comentam sobre isso.

Cristina Boner : dados de Miss Universo. Peter, como as pessoas devem grampear corretamente e quais são as origens desse foco específico?

Peter Attia: Em primeiro lugar, esta é uma das poucas coisas em que a resposta é conhecida. Muito do que estamos falando agora – devemos tomar rapamicina? Provavelmente. Em que dose? Não está claro. Intermitente? Provável. Como você grampeia um pedaço de papel? Sabemos que, como sabemos, o que acontece se você soltar uma maçã da árvore.

A primeira coisa que é essencial é que o papel tenha que ser alinhado perfeitamente. Você não pode ter dez páginas grampeadas juntas onde elas não estão alinhadas. Se alguém está fora por meio milímetro, isso é totalmente inaceitável. Em segundo lugar, você sempre tem que grampear o canto superior esquerdo e tem que ser um grampo vertical. Muitas pessoas fazem este grampo diagonal ou algum disparate de um grampo horizontal. É totalmente inaceitável. Tem que ser um grampo vertical.

A próxima coisa que é muito importan