Como o câncer de mama resiste à quimioterapia

Diego Freire  |  Revista Pesquisa FAPESP – Quimioterapia com cisplatina, substância que causa danos ao DNA das células cancerosas, é amplamente utilizada no tratamento de pacientes com câncer de ovário, bexiga, garganta, esôfago, entre outros; mas não funciona para um dos mais frequentes na população brasileira, o de mama.

Ao estudar células mamárias em culturas tridimensionais (3D), pesquisadores do Instituto de Ciências Biomédicas da Universidade de São Paulo (ICB-USP) observaram que, com o DNA lesionado pela cisplatina, esse tipo de câncer ativa uma enzima que permite o crescimento do tumor a despeito dos estragos no material genético. A associação de um inibidor enzimático à quimioterapia levou mais células cancerosas à morte.

Foi um longo caminho até a descoberta. Embora o câncer de mama seja muito estudado, o habitual é cultivar as células tumorais em laboratório nas placas de Petri, recipientes achatados feitos de vidro ou plástico. Nelas, as células também crescem achatadas, planas, sem formar as estruturas tridimensionais do organismo vivo. Nas culturas 3D, elas ficam dentro de um gel rico em laminina, molécula responsável pela adesão entre as células no corpo.

Suspensas nesse ambiente que reconstitui a membrana basal – estrutura localizada entre os tecidos sustentadores e as células cuja função é nutri-las e regenerá-las em caso de lesão –, elas se comportam mais fielmente ao que ocorre no organismo, respondendo à cisplatina de um jeito diferente do observado nas culturas bidimensionais (2D).

“Já se sabia que a cisplatina não era eficiente contra o câncer de mama, mas os motivos não eram conhecidos”, conta Luciana Rodrigues Gomes, do Departamento de Microbiologia do ICB-USP, primeira autora do artigo com os resultados da pesquisa, publicado este mês na revista científica Cell Death and Disease.

Ela e seus colegas compararam as respostas de células de câncer de mama à quimioterapia em modelos tradicionais de cultura 2D e de membrana basal reconstituída em três dimensões. Ao contrário do que ocorre com as células dispostas em uma única camada, aquelas cultivadas em 3D foram capazes de progredir para além da fase S do ciclo celular, quando a célula cresce e duplica suas moléculas de DNA.

Isso porque, explica a pesquisadora, o dano causado pela cisplatina ao DNA da célula cancerosa em 3D – ou seja, em contato com elementos do microambiente similares ao do organismo vivo – levou à ativação da enzima ATR, que age como sensor para detectar problemas e disparar a resposta aos danos, acionando todo um aparato de reparo molecular.

Os danos presentes no DNA, depois de reconhecidos por essa proteína, desencadeiam uma cascata de sinalização que resulta em um processo de tolerância no qual a célula cancerosa continua se replicando apesar da lesão provocada pela cisplatina.

“Utilizamos, então, inibidores de ATR combinados à quimioterapia, que acabaram por impedir que a célula ativasse a enzima, promovendo o aumento da morte celular”, disse o professor Carlos Menck, responsável pelo Laboratório de Reparo de DNA do ICB-USP e coordenador do trabalho. A administração de cisplatina associada ao inibidor farmacológico triplicou a morte das células cancerosas: de 10%, passou a 30%.

A inibição da ATR também inibiu a produção de outra proteína, a REV3L, que desempenha um papel significativo no mecanismo de tolerância ao dano do DNA. Da categoria das DNA polimerases, essa proteína permite a replicação da molécula de DNA mesmo avariada. Por isso, a ativação da REV3L promove a proliferação das células tumorais, fazendo-as transitar da fase S para a fase G2 do ciclo celular. O bloqueio da indução de REV3L aumentou a sensibilidade das células cancerígenas da mama à cisplatina.

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Proteínas ativadas pelas células mamárias tumorais em cultivo tridimensional as protegem de tratamento com cisplatina (imagem: Luciana Rodrigues Gomes / ICB-USP)